SIM, é possível substituir o CT-e que já foi substituído anteriormente, conforme disposto no manual do contribuinte do CT-e na Versão 3.0.

• No caso de substituição, deve ser realizado o procedimento abaixo:

O tomador devido erro no CT-e, deve gerar o evento de Manifestação.

O Emitente do Ct-e, deve emitir o CT-e de anulação, e gerar o CT-e Substituído e caso o mesmo tenha erro.

Deverá ser emitido um novo CT-e de Substituição, agora referenciado o CT-e =substituído com erro (não o CT-e original que já foi =substituído uma vez).